A Science Magazine az év tudományos áttörésének minősítette a rákellenes immunterápiát, tehát az immunsejtek „felfegyverzését” a tumor elleni harcra. Döntését részben arra alapozta, hogy az Amerikai Hematológiai Társaság New Orleansban bejelentette: kutatók először alkalmaztak sikeresen géntechnológiai módszereket a leukémia gyógyításában.

Ritkán járja be hematológiai felfedezésről szóló hír a világsajtót, a New Orleans-i konferencián dolgozó újságíróknak pedig talán még sosem kellett ekkora horderejű felfedezésről tudósítaniuk. Noha az elmúlt két évtized az orvoslás híreit figyelemmel kísérő érdeklődők számára a genetika és az őssejtek bűvöletében telt, a valóság kissé árnyaltabb képet mutatott. Bár a humángenomprojekt sikeres lezártával és a génszekvenálás (a gének kódsorrendjének meghatározása) laboratóriumi rutinműveletté válásával elvileg megnyílt az út ahhoz, hogy a genetika forradalmasítsa az orvoslást, az áttörés mindeddig elmaradt.
A közvéleményt mind a mai napig az őssejtek és a teljes szervezetek klónozása köti le, miközben az immunsejtek géntechnológiai módosítása kevesek figyelmét keltette föl. Pedig valóban jelentős eredmények születtek az utóbbi években (talán éppen a kisebb figyelem biztosította jótékony nyugalom miatt). A minapi bejelentés pedig talán kellő megalapozottsággal nevezhető korszakalkotónak.
A Pennsylvaniai Egyetem és a Philadelphiai Gyermekkórház orvosai a konferencián átprogramozott T-immunsejtek sikeres klinikai alkalmazásáról számoltak be leukémiában szenvedő betegek gyógyításában. Az eredmények valóban figyelmet érdemelnek: a kísérletbe bevont, a leukémia egyik legagresszívabb formájával, az akut lymphoblastos leukémiával küzdő gyerekek és felnőttek majdnem kilencven százalékának javult jelentősen az állapota a kezelés után, sokan tünetmentessé váltak közülük. Noha a daganatos megbetegedéseknél soha nem szabad szem elől téveszteni azt, hogy a tünetmentesség nem jelent feltétlenül teljes gyógyulást, az eredmény sok betegben és családjukban reményt kelthet. Sokszor elhamarkodott reményt.
– Minden egyes nap sok érdeklődő beteget kell sajnos elutasítanunk, mert egyszerűen nincs kapacitásunk arra, hogy mindnyájukat kezeljük – mondta el Carl June, a Pennsylvaniai Egyetem immunterápia-profeszszora, a kutatás egyik vezetője. – E sejtterápia segítségével számos gyermek és felnőtt páciens betegsége húzódik vissza remisszióba [nyugalmi, tünetmentes állapotba], és olyanoknál is működik, akik leukémiája már előrehaladott, és akiknél más terápiás lehetőségek nem hatottak. Ez rendkívül izgalmas időszak számunkra.
A kutatók 59 olyan beteget (gyermekeket és felnőtteket) válogattak be ebbe az előzetes (tehát a rutinszerű klinikai alkalmazáshoz szükséges vizsgálatokat is megelőző, mondhatni, „tapogatózó”) kísérletbe, akik krónikus vagy akut lymphoblastos leukémiában szenvedtek, és az állapotuk visszaesett a kezdeti hagyományos kezelések után. A két betegség lefolyása között hatalmas különbség van: míg a krónikus leukémia nyolc-tizenkét év alatt öli meg az embert, addig az akut betegség akár néhány hét alatt is végezhet vele. Különösen félelmetessé teszi ezt a kórt az a tény, hogy a gyermekkori rákok többsége akut leukémia.
A kezelés első fázisában T-sejteket vettek a betegektől. A T-sejtek az immunrendszer fontos elemei, az ő feladatuk az, hogy felismerjék és hozzákötődjenek a külső kórokozókhoz vagy a veszélyt jelentő saját sejtekhez (például a tumorsejtekhez). A kórokozó felismerésének hatékonysága azon múlik, hogy a T-sejt felszínén lévő fehérjemolekulák (receptorok) milyen erősen tudnak kötődni a célsejthez. A levett T-sejteket megfertőzték olyan vírusokkal, amelyek genomjába molekuláris genetikai módszerekkel előállított géneket építettek. E gének átkerültek a T-sejtek DNS-ébe, így a sejt elkezdte termelni a gének által kódolt fehérjét. A fehérje pedig egy receptorfehérje volt, amely a laboratóriumi tesztek szerint rendkívül erősen kötődik a leukémiás tumorsejtekhez.
Az átprogramozott T-sejteket (a laboratóriumi szleng szerint „tumorvadász” sejteket) ezután visszaadták a betegeknek. Az eredmények szerint a terápia az akut leukémiával szemben igazán hatékony: a kezelt betegek 86 százaléka tünetmentessé vált (szakszóval remisszió lépett föl) a kezelést követően egy hónapon belül. Közülük öt betegnél sajnos azóta kiújult a betegség, amely arra int minket, hogy óvatos optimizmussal tekintsük az eredményeket. Az első kezelt gyermek, a nyolcéves Emily azonban már húsz hónapja tünetmentes. A krónikus leukémia esetében szerényebbek az eredmények: a vizsgált 32 beteg nagyjából fele reagált a kezelésre. Közülük heten váltak tünetmentessé, nyolcnál mindössze enyhült a betegség.
Az eredmények főként azért jelentősek, mert a felnőttkori akut leukémia nehezen kezelhető gyógyszerekkel.
– Bár a legtöbb akut leukémiás felnőtt kezdetben jól reagál a gyógyszeres kezelésre, több mint a fele később visszaesik – mondta David Porter, a Pennsylvaniai Egyetem csontvelő-transzplantációs központjának igazgatója. – Amint a betegség kiújul, a megszokott terápiák gyakran már hatástalanok. Sokak állapota a csontvelő-átültetést sem teszi lehetővé. Így ez az új sejtmódosítás azoknak ad újabb esélyt, akiknél különben már nem lenne más lehetőség a kezelésre.

***

Az efféle génterápiai beavatkozások azonban gyakran jelentős mellékhatással járhatnak, és ez ebben az esetben sincs másképp – hívják fel a figyelmet maguk a felfedezést bejelentő kutatók. Amellett ugyanis, hogy a módosított T-sejtek erősebben kötődnek a tumorsejtekhez, toxikus citokinnek nevezett vegyületek felszabadulását is serkenthetik. Ezt a mellékhatást olyan gyógyszerekkel kell ellensúlyozni, amelyek módosítják az immunrendszer működését. Emellett a felfegyverzett T-sejtek nemcsak a leukémiás sejteket, de az egészséges B-sejteket (ellenanyag-termelő immunsejteket) is pusztítják, emiatt a betegeknek kívülről kell pótolni a kieső ellenanyag-termelést. A mellékhatások tehát kezelhetők az eljárás kifejlesztői szerint. A független szakértők, noha elismerik az eljárásban rejlő lehetőségeket, jóval óvatosabban reagálnak a hírre.
– A génterápia már húsz éve ígéretesnek számít, de eddig mindig elcsúszott valamin a dolog. Így az ember nem lehet biztos abban, hogy egy új bejelentés valódi áttörés-e, vagy ugyanazon okok miatt ki fog siklani, mint a korábbiak – válaszolja kérdésünkre Mikala Gábor, az Egyesített Szent István és Szent László Kórház hematológiai és őssejt-transzplantációs osztályának hematológusa. – Az egyik legnagyobb probléma az, hogy időnként rossz helyre épülnek be a vírusokkal bevitt gének a célsejt genomjába. A beépülés helye ugyanis, bár nem teljesen véletlenszerű, de korántsem biztos. Ilyenkor a rossz helyre beépült gének már a passzív jelenlétük miatt is nemkívánatos hatást válthatnak ki. Ez a jelenség nem gyakran alakul ki, de azt már megakadályozhatja, hogy egy új eljárás tömegesen alkalmazhatóvá váljon.
A másik nehézség Mikala Gábor szerint az, hogy előfordulhat: a bevinni kívánt génen kívül más vírusgének is kifejeződnek (tehát az általuk kódolt fehérje is termelődik) a célsejtben. Ha ezek a fehérjék megjelennek a sejt felszínén, a beteg immunrendszere a módosított T-sejtet idegenként ismerheti fel, és elpusztítja azt. Mindezek miatt a hematológus nem tud olyan hematológiai géntechnológiai beavatkozást említeni, amely túllépett a kísérletes állapoton, és biztonsággal alkalmazható a mindennapi gyakorlatban.

Fekete hattyú

Az Amerikai Hematológiai Társaság éves kongresszusa a hematológusszakma legnagyobb seregszemléje a világon. A sok ezer résztvevő többtucatnyi konferenciateremben értekezik folyamatosan, a kongresszusi központ előcsarnoka inkább egy főpályaudvarra emlékeztet hétfői csúcsforgalom idején. A konferenciának saját újságja, tévéhíradója van. A vér különböző betegségeivel specializáltan foglalkozó orvostársaságok egymástól elkülönült „részkongresszusokat” rendeznek, amelyek egyenként is több száz kutatót fognak össze.
Az egyik legnagyobb érdeklődéssel kísért részterület (az utóbbi évek jelentős felfedezései okán) a myeloma kezelése. A myeloma a leukémiához és a lymphomához hasonló vérképző szervi daganatos betegség. Ezeknél a betegeknél a csontvelő sejtjei alakulnak tumorsejtté, ennek következtében romlik az immunrendszer védekezőképessége, a tumorsejtek által termelt méreganyagok pedig a csontszövetet rombolják. Jelenleg a myeloma gyógyíthatatlan betegség, de a modern gyógyszerek segítségével elvileg évtizedekig szinten lehet tartani a beteg állapotát.
– Sajnos már nem szabad úgy tekintenünk a myelomára, mint egy időskori betegségre, hiszen egyre gyakrabban jelentkezik egészen fiatal emberekben. A legfiatalabb egy nyolcéves kislány Brazíliában – mondja Brian Durie, a Los Angeles-i Cedars-Sinai Kórház hematológusa, a Nemzetközi Myeloma Alapítvány elnöke a régi New Orleans-i pénzverde épületében tartott eseményen. – De biztató hírek is érkeznek évről évre. Az idei kongresszuson 830 különböző, myelomával foglalkozó kutatás eredményeit mutatják be kollégáink, és beindultak azok a kísérletek is, amelyek a kór nagyon korai gyógyszeres kezelése segítségével a betegség teljes meggyógyítását célozzák.
A molekuláris biológiai megközelítés a myelomakezelésben is megkerülhetetlenné vált az utóbbi években.
– Útjára indítottuk a Fekete hattyú elnevezésű kutatási programunkat, amelynek célja, hogy összefogja azon kutatók munkáját, akik a myelomás sejtek belsejébe próbálnak látni, hogy feltérképezzék működési mechanizmusuk biokémiai alapjait. Ez a tudás ugyanis alapvető jelentőséggel bír, amikor a végleges gyógymódot keressük – magyarázza Susie Novis, a Nemzetközi Myeloma Alapítvány társalapítója. – A tudósok által felfedezett gyógymódok azonban mit sem érnek, ha a világ országaiban élő myelomás betegek nem jutnak hozzájuk. Ezért legfontosabb feladatunk a rendelkezésre álló tudás terjesztése és annak segítése, hogy az egyre hatékonyabb kezelés és a legmodernebb gyógyszerek mindenkihez eljussanak.

Magyar eredmények

A konferencián évről évre találunk magyar kutatókat is. Idén a Debreceni Egyetemről (DE) érkeztek hematológusok, akik a terhesség ideje alatt gyakoribbá váló trombózis kezelését hatékonyabbá tevő eredményeiket mutatták be a kongresszuson.
– A terhesség során a nők hajlamosabbá válnak a trombózisra. A terhesség során bekövetkező hormonális változások ugyanis kissé hajlamosabbá teszik a vért az alvadásra és így a trombózis kialakulására. Sokak szerint ennek oka van, tudniillik a múltban növelhette a szülő nők életben maradási esélyeit az, ha a szülés során fellépő intenzív vérzés minél gyorsabban elállt – nyilatkozza lapunknak Selmeczi Anna, a DE Belgyógyászati Intézetének orvosa. – E veszélyek ellenére nincs jó laboratóriumi vizsgálati eljárás annak mérésére, hogy pontosan mekkora a trombózis kialakulásának esélye a terhes nőknél. Ez pedig fontos lenne, hiszen csak ennek pontos ismeretében hozhatunk megalapozott döntést a gyógyszeres megelőzés szükségességéről. Mi egy új laboratóriumi módszert vizsgáltunk, amely a jelenleg meglévő tesztekkel ellentétben tükrözi a vér teljes vérrögképző potenciálját.
Ez a módszer a trombin nevű fehérje képződésének időbeli mérésén alapszik a véralvadási rendszer beindítását követően. A trombin elsődleges fontosságú a véralvadásban, képződése tehát kapcsolatban állhat a vér alvadásra való hajlamával. A folyamatot genetikai faktorok is elősegíthetik, minthogy ismertek olyan genetikai mutációk, amelyek trombózisra hajlamosítanak. Ezek hatása gyakran csak a terhesség alatt válik nyilvánvalóvá. Selmeczi Anna és munkatársai ezért vizsgáltak olyan terhes nőket, akikben megvolt a trombózisra hajlamosító gén, és olyanokat is, akikben nem.
Az eredmények szerint egészséges nőknél is fokozott a trombinképződés a terhességük során, de még kifejezettebben fokozódott azoknál, akik trombózisra hajlamosító génhibával születtek. Ha a terhes nő vérhígító gyógyszert kapott, a trombinképződés is csökkent, de kiderült, hogy a vérhígító hatása a terhesség előrehaladásával fokozatosan csökken. A kutatók szerint ez felveti, hogy a terhesség utolsó trimeszterében emelni kell a vérhígító dózisát olyanoknál, akiknél valóban fenyeget a vérrög kialakulásának veszélye.

2013. december 21.